北京大学第一医院血液科 岑溪南编译淋巴结肿大可见于各种原因就诊的病人中,也可作为病人本身疾病的一种症状体征而被发现。临床医师必须能最终判断它是一种正常所见,还是需要进一步检查甚至活检。在健康的儿童和年轻的成人常可触及软而平的下颌下淋巴结(<1cm),并且健康成年人可触及2cm的腹股沟淋巴结。因此没必要进一步评价这些正常的淋巴结。相反,如果临床医师认为淋巴结肿大是异常的,则需更进一步的明确诊断。淋巴结肿大可作为许多疾病的原发或者继发表现,如表1所示。这些疾病中许多是较罕见的淋巴结肿大的病因。在初诊病人中,多于2/3的病人是由于非特异性原因或者上呼吸道疾病(病毒或细菌)导致淋巴结肿大。一项研究发现220例淋巴结肿大病人中,186例(84%)为良性疾病,34例(16%)为恶性肿瘤(淋巴瘤或者转移癌)。186例良性病人中有63%(112例)为非特异性或反应性因素(未发现明确病因),其余可证明有特异性病因,其中最常见的为传染性单核细胞增多症,弓形体病或结核。因此绝大多数的淋巴结病病人为非特异性因素所致。表1 淋巴结肿大相关性疾病1.感染性疾病a.病毒性-传染性单核细胞增多症(EBV,CMV),传染性肝炎,单纯疱疹病毒,6型疱疹病毒,水痘-带状疱疹病毒,风疹,麻疹,腺病毒,HIV,流行性角膜结膜炎,牛痘,8型疱疹病毒b.细菌性—链球菌,葡萄球菌 ,猫抓热,布鲁氏菌病,兔热病,鼠疫,软下疳,类鼻疽,鼻疽,结核,非典型分枝杆菌,原发和继发性梅毒,白喉,麻风c.真菌性—组织胞浆菌病,球孢子菌病,副球孢子菌病d.衣原体性—性病淋巴肉芽肿,沙眼e.寄生虫性—弓形体病,利什曼病,锥形虫病,丝虫病f.立克次体病—恙虫病,立克次体痘2.免疫性疾病a.类风湿性关节炎b.幼年型类风湿性关节炎c.混合结缔组织病d.系统性红斑狼疮e.皮肌炎f.干燥综合症g.血清病h.药物过敏—苯妥英,肼屈嗪,阿洛比林,扑米酮,金制剂,卡马西平i.原发性胆汁性肝硬化j.移植物抗宿主病k.硅酮相关病3.恶性疾病a. 血液性—霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,急性或慢性淋巴细胞性白血病,毛细胞白血病,恶性组织细胞病,淀粉样变性b. 转移性—各种原发癌4. 脂质沉积病—高雪病,尼曼皮克病,法布里病,坦吉尔病5. 内分泌疾病—甲状腺功能亢进6. 其它疾病a. Castleman病b. 结节病c. 皮肤病性淋巴结炎d. 淋巴瘤样肉芽肿病e. 组织细胞坏死性淋巴结炎(Kikuchi病)f. 窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结肿大g. 皮肤粘膜淋巴结综合症h. 组织细胞增生症Xi. 家族性地中海热j. 重度高脂血症k. 淋巴结的炎性假瘤 临床评价 在寻求淋巴结肿大病因的过程中医师必须借助于详细的病史,全面的体格检查,有选择的实验室检查,必要时行淋巴结活检。 病史应该能够说明淋巴结肿大的发病过程。应寻找诸如咽痛,咳嗽,发热,盗汗,乏力,体重下降,淋巴结疼痛等症状。病人的年龄,性别,职业,宠物接触史,性生活史,用药史如苯妥英等亦是重要的问诊内容。例如,儿童和青年人易患良性疾病,如病毒性或细菌性上呼吸道感染,传染性单核细胞增多症,弓形体病,在一些国家可见结核。相反, 50岁以后恶性病的发病增加。 体格检查可以提供诸如淋巴结肿大累及范围(局部或全身),淋巴结大小,质地,有无压痛,淋巴结有无炎症征象,皮肤病损,及脾肿大等有用线索。颈部淋巴结肿大并有吸烟史的成年病人应行全面的耳鼻喉检查。局部或者区域淋巴结肿大提示单个解剖区域受累,全身淋巴结肿大指3个或3个以上非连续性淋巴结区受累。引起淋巴结肿大的许多疾病(表1)可致局部或者全身淋巴结肿大,因此该差别在鉴别诊断中的作用是有限的。虽然如此,全身性的淋巴结病多与良性疾病相关,如传染性单核细胞增多症(EBV或CMV),弓形体病,AIDS及其他病毒感染,系统性红斑狼疮,混合结缔组织病。成年人中急性和慢性淋巴细胞白血病,恶性淋巴瘤也可致全身淋巴结肿大。 局部或区域肿大淋巴结的部位能对病因提供有用的线索。枕骨淋巴结肿大经常提示头皮的感染,耳前淋巴结肿大则与结膜感染和猫抓热有关。颈部是最常见的区域淋巴结肿大的部位,多为良性疾病所致,如上呼吸道感染,口腔和牙齿疾患,传染性单核细胞增多症,及其他病毒性疾病。头颈,乳腺,肺和甲状腺等部位的原发肿瘤转移则是主要的恶性病因。锁骨上和斜角肌淋巴结肿大通常是异常的。因为它们的引流区域为肺和腹膜后区域,提示淋巴瘤或该部位内发生的其他肿瘤或感染。肿大的左锁骨上淋巴结被称为Virchow's淋巴结,是由原发胃肠癌转移浸润所致。锁骨上淋巴结转移也可见于肺癌,乳腺癌,睾丸或卵巢癌。结核,结节病,弓形体病等非肿瘤性疾患也可致锁骨上淋巴结肿大。腋淋巴结肿大通常是由于上肢内侧损伤或局部感染引起,恶性原因包括黑色素瘤,淋巴瘤,女性的乳腺癌。腹股沟淋巴结肿大通常继发于下肢感染或损伤,也可与性病淋巴肉芽肿,原发梅毒,生殖器疱疹,或软下疳等性传播疾病有关。淋巴瘤,直肠,外生殖器或下肢原发癌(黑色素瘤)的转移也可累及该部位的淋巴结。 在评价淋巴结肿大时其大小,质地,疼痛表现是有用的参数。淋巴结<1.0cm2(<1.0×1.0cm)通常继发于良性非特异性反应性疾病。在一次回顾性研究中,对9~25岁的年轻病人行淋巴结活检时发现最大直径>2cm可作为一个判别点,用来预测活检是恶性或肉芽肿性疾病。另有一项研究显示2.5cm2(1.5×1.5cm)大小的淋巴结是区分恶性或肉芽肿性淋巴结肿大与其他原因淋巴结病的最佳判别点。淋巴结≤1.0cm2的病人在除外传染性单核细胞增多症和/或弓形体病后应该观察,除非病人有系统性疾病症状和迹象。 淋巴结的质地可被描述为柔软的,坚固的,橡胶样的,坚硬的,分离的,融合的,压痛的,活动的或固定的。在淋巴结迅速增大过程中其包膜受到牵张可产生压痛,通常继发于炎症过程。一些恶性疾病例如急性白血病可使淋巴结迅速增大导致疼痛。淋巴瘤中淋巴结往往是大而孤立的,对称的,橡胶样的,坚固的,可活动且没有压痛。转移癌的淋巴结经常是坚硬的,无压痛的,并因为与周围组织固定而不能活动。脾和淋巴结共同肿大提示系统性疾病,例如传染性单核细胞增多症,淋巴瘤,急性或慢性白血病,系统性红斑狼疮,结节病,弓形体病,猫抓热,或其他较少见的血液病。病史可以为这些系统疾病提供有用的线索。深部淋巴结(胸部或腹部)肿大往往是在对症状作出诊断检查时被发现的。胸腔淋巴结肿大可在行常规胸片或在对浅表淋巴结进行病情检查时发现。病人因气道受压导致的咳嗽,喘鸣,喉返神经受累所致的声嘶,食道受压导致的吞咽困难,或继发于上腔静脉或锁骨下静脉受压导致的颈部,面部,或上肢肿胀等主诉也可以发现深部淋巴结肿大。纵隔及肺门淋巴结肿大的鉴别诊断包括原发于肺部的疾患和以纵隔及肺门淋巴结受累为主要特征的系统性疾病。在年轻人中,纵隔淋巴结肿大与淋巴瘤、传染性单核细胞增多症和结节病有关。在地方流行病区,组织胞浆菌病可累及单侧气管旁淋巴结,与淋巴瘤相似。在年老的病人,鉴别诊断应包括原发肺癌(尤其是吸烟者),淋巴瘤,转移癌(通常为肺癌),结核,真菌感染,和结节病。肿大的腹腔或腹膜后淋巴结通常是恶性的。尽管结核可以表现为系膜淋巴结炎,但这些肿物通常为淋巴瘤或年轻人的生殖细胞肿瘤。实验室检查 通过对淋巴结肿大病人的病史及体格检查推断可能的病因,进一步有目的地选择实验室检查。一项临床研究调查了249例非感染性或淋巴结炎的淋巴结肿大年轻病人,其中51%未做实验室检查。若采用实验室检查时,最常用的是全血细胞计数(33%),咽拭子培养(16%),胸部X线 (12%)。仅有8例(3%)病人行淋巴结活检,其中一半为正常或反应性。全血细胞计数能为诊断急性或慢性白血病,EBV或CMV单核细胞增多症,白血病期淋巴瘤,化脓性感染,或系统性红斑狼疮等引起免疫性细胞减少的疾病提供有用的线索。血清学检查则能检测对EBV,CMV,HIV及其它病毒的特异抗体;鼠弓形虫,布氏杆菌等的特异性抗体。若怀疑为系统性红斑狼疮,则必须查抗核抗体和抗DNA抗体。胸部X线检查通常为阴性结果,但在结核,组织胞浆菌病,结节病,淋巴瘤,原发肺癌,或转移癌中可出现肺部侵润或纵隔淋巴结肿大,需进一步检查。各种各样的成像技术(CT,MRI,超声,多普勒超声成像)已被用于鉴别淋巴结良恶性,尤其是在头颈癌病人中。对诊断颈淋巴结转移CT和MRI具有同等的准确性(65%~90%)。超声则用于测量颈淋巴结长轴,短轴,长短轴比(L/S)。在区分头颈部肿瘤病人淋巴结良恶性时L/S比值<2.0具有95%的敏感性和特异性。该比值比触诊及单纯测量长轴或短轴有更高的敏感性和特异性。尽管淋巴结活检的指征还不明确,但它却是一项有价值的诊断工具。活检可在初诊时或推迟到2周内,若病史和体检提示为恶性,应立即行活检,如长期吸烟的老年病人出现孤立,坚硬,无痛性颈淋巴结肿大;锁骨上淋巴结肿大;孤立或全身淋巴结肿大,其质硬,可活动,提示淋巴瘤。如果一孤立,质硬颈淋巴结疑为原发头颈癌,则应行仔细的耳鼻喉检查。任何可疑癌变的粘膜病变均应先行活检。如未发现粘膜病变应取最大淋巴结行活检。初次诊断时不应选择细针穿刺术。多数诊断需要比细针穿刺术提供更多的组织,细针穿刺术经常耽误确诊。甲状腺结节及原发诊断明确的病人看有无复发时细针穿刺术仍可应用。如果首诊医师不能确定是否行活检,可征询血液学家或临床肿瘤学家以得到帮助。在初诊时,不足5%的淋巴结肿大病人需行活检。在血液科,肿瘤科或耳鼻喉科的临床病人中,淋巴结活检百分比相当高。两组人报道了可更精确地判断淋巴结肿大病人是否需要行活检的方法。他们均是对临床的回顾性分析。第一项研究选取了已行活检的9~25岁病人,确定3个变量用于预测这些准备行活检的外周淋巴结肿大的病人,淋巴结直径>2cm或X线异常为阳性预测指标,而近期出现的耳鼻喉症状为阴性预测指标。第二项研究了220例淋巴结肿大病人,确定五个变量[淋巴结大小,位置(锁骨上或非锁骨上),年龄(≥40岁或<40岁),质地(不硬或硬)及压痛]。它们通过一个数学模型判断这些需行活检的病人。阳性预测值为年龄≥40岁,位于锁骨上,淋巴结>2.25cm2,质硬,无压痛;阴性预测值为年龄<40岁,淋巴结<1.0cm2,质不硬,有压痛或疼痛。这些需行活检的病人中91%可通过该模型正确分类。因为此两项研究均为回顾性分析,且有一项研究仅限于年轻人,所以对于初诊病人应用这些模型,其作用尚待进一步确定。大多数淋巴结肿大病人不需活检,并且至少一半的病人不需实验室检查。如果病史及体检提示良性淋巴结肿大可随诊2~4周。应告知病人如果淋巴结增大应复诊。除非有强有力的证据证实为细菌感染,淋巴结病是不适于应用抗生素的。由于糖皮质激素的淋巴溶解作用可干扰一些疾病的诊断(淋巴瘤,白血病,Castleman病)并延误治疗或激活潜在感染,因此不用于淋巴结肿大的治疗。但Waldeyer环淋巴组织肿大阻塞咽喉致使生命受到威胁时是一个例外,这种情况多发生在传染性单核细胞增多症。
疾病简介:非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤,是淋巴瘤的一大类型(除霍奇金淋巴瘤以外), 其范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。WH0新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等,不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病,建议采取不同的治疗策略。某些类型的病因学、细胞遗传学和分子遗传学基础已经明确。多中心国际临床随机试验结果对临床选择合适方案有很好的指导作用。疾病分类:淋巴恶性肿瘤的分类在二十世纪得到稳步发展。在二十世纪初由于认识到R-S细胞,所以将非霍奇金淋巴瘤(NHL)与霍奇金淋巴瘤(HL)分开。在二十世纪五十年代Gall和Mallory提出了第一个NHL的系统分类法,将NHL分为巨大滤泡淋巴瘤、淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤,这种相当简单的分类被证明不够准确而且只能粗略地应用于临床。随后,Henry Rappaport等认识到生长类型在NHL分类中的重要性,将细胞的大小和形态作为分类的基础,被临床证明更有用。在二十世纪七十年代,由于认识到NHL是淋巴细胞的恶性肿瘤而且来自T和B细胞。这形成了免疫学为基础的淋巴瘤分类法,诸如美国的Lukes-Collins分类和欧洲Lennert等所建议的Kiel分类法。为了统一术语和改善病理学家和临床医师之间有效交流,1982年提出了工作(Working Formulation)分类法。随后的二十年Kiel分类法在欧洲临床实践中占主流地位,而工作分类法在北美是主要的分类系统。过去二十余年,对NHL免疫系统和基因异常的进一步研究,确定了许多以前不认识的淋巴瘤类型。对这些新的临床相关淋巴瘤的认识, 1994年,国际淋巴瘤研究组提出了“欧美改良的淋巴瘤分类”简称REAL分类,这一分类的依据包括了形态学、免疫表型、遗传学特点和临床特点,在临床实践中,逐渐显示了这一分类的科学性和准确性。2001年,在REAL分类的基础上,WHO公布“淋巴组织肿瘤”的分类,简称WHO分类。新的WHO淋巴细胞恶性肿瘤分类法考虑了形态学,临床表现、免疫学和基因异常的信息,试图将NHL和其他淋巴恶性肿瘤分类时包括临床和病理内容,使之有临床和治疗参考指导意义。临床研究已经显示这种新分类法临床相关性好,比以前应用的分类法有更高的诊断准确性。该分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等,不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病。 2001年WHO淋巴瘤分类在世界广泛应用,2008年第4次修订,新近WHO分类的主要原则是,形态学、免疫组化表型、遗传学、分子学特征及临床特点相互结合以构成疾病分类的坚实基础,并在其中融入了新知识及新观点。下面列出了2008年WHO淋巴瘤分类。前驱淋巴细胞肿瘤 B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤 T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤成熟B细胞、T细胞、NK细胞淋巴瘤成熟B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B淋巴细胞白血病 脾边缘带淋巴瘤毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病,不能分类* 脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤* 毛细胞淋巴瘤 变异型*淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症重链病 α重链病 γ重链病 μ重链病 浆细胞骨髓瘤 孤立性骨浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 结外粘膜相关淋巴组织边缘带淋巴瘤(MALT淋巴瘤) 结内边缘带淋巴瘤 儿童淋巴结边缘带淋巴瘤* 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤* 原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指性(DLBCL,NOS) 富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发性中枢神经系统DLBCL 原发性皮肤DLBCL,腿型 老年EBV阳性DLBCL* 慢性炎症相关性DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿 原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性大B细胞淋巴瘤 浆母细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分 类的B细胞淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不 能分类的B细胞淋巴瘤成熟T/NK细胞淋巴瘤前T淋巴细胞白血病T大颗粒淋巴细胞白血病 慢性NK细胞淋巴增殖性疾病*侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴增殖性疾病种痘水疱病样淋巴瘤成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型肠病相关T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿Sezary综合征原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 原发性皮肤γδ T细胞淋巴瘤 原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤* 原发性皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤* 外周T细胞淋巴瘤,非特指性 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤,ALK阳性 间变性大细胞淋巴瘤,ALK阴性*霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤 富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤 混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型经典霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD) 早期病变 浆细胞过度增生 传染性单核细胞增多症样PTLD 多形型PTLD 单形型PTLD(B细胞及T/NK细胞型)# 经典霍奇金淋巴瘤型PTLD#* 斜体表示分类为暂定分类。目前WHO工作组尚未有充分依据认定该类型为一独立疾病。 流行病学 西方国家每年NHL的发生率为14/100000-19/100000,占所有肿瘤的4%,从1970年以后以每年3%-4%的速度增长。我国大城市中,1988-1992年间发病率约为2/100000-5/100000, 1993-1997年间发病率约为3/100000-6/100000,有较明显的增加。NHL的发病率随着年龄的增长而增加,男女发病率的比例为3:2。 NHL的发病率和亚型随地域分布不同而不同,T细胞淋巴瘤在亚洲比西方国家更常见,而B细胞淋巴瘤某些亚型如滤泡性淋巴瘤在西方国家更常见。NHL的一种特殊亚型鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤有明显的地域分布倾向,最常见于亚洲和拉丁美洲的部分地区。NHL的另一亚型与感染人类T淋巴细胞病毒I(HTLV—1)有关,特别常见于日本南部和加勒比地区。发病原因和发病机制:原发和继发免疫缺陷病人均容易发生NHL。这些免疫缺陷病人包括HIV感染病人;器官移植病人,先天免疫缺陷,干燥综合症和类风湿关节炎病人。不少环境因素与NHL发病有关,包括感染、化学物质等。不少研究已经证明,接触农药与NHL发病率升高有关。经过治疗的霍奇金淋巴瘤(HL)病人可能发生NHL,是HL引起的还是HL 的治疗引起的后果仍不清楚。然而感染因素是某些地区最近几年发生NHL快速扩散流行的原因。表1显示这些感染因素和NHL发生的关系。HTLV-1感染T细胞,直接导致感染病人的小部分发生成人T细胞淋巴瘤。感染过HTLV-1的病人一生中发生NHL的累积危险度是2.5%,这种病毒由被感染的淋巴细胞通过母婴血源传播,或性传播。成人T细胞淋巴瘤病人中位年龄大约56岁,说明其有很长的潜伏期。EBV与中非的Burkitt淋巴瘤发生有关,与西方国家免疫抑制病人侵袭性NHL的发生有关。在亚洲和南美洲EBV 感染与结外NK/T细胞淋巴瘤的发生密切相关。而HIV感染者更容易发生侵袭性B细胞NHL,这可能通过被感染的巨噬细胞过表达IL6而引起。胃部幽门螺杆菌感染引起胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)。细菌不会直接使淋巴细胞转变为淋巴瘤,而是细菌所引起的强烈的免疫反应和慢性抗原刺激导致肿瘤。除感染因素以外,一系列其他疾病或接触亦可引起淋巴瘤(详见表2)表1 发生淋巴组织恶性肿瘤有关的感染因素感染因素 淋巴组织恶性肿瘤EBV Burkitt淋巴瘤,器官移植后淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型。HTLV-1 成人T细胞白血病/淋巴瘤HIV 弥漫大B细胞淋巴瘤, Burkitt淋巴瘤幽门螺杆菌 胃MALT淋巴瘤表2 发生恶性淋巴瘤有关的高危疾病或暴露因素:遗传性免疫缺陷病Klinefelter综合征Chedak-Higashi综合征Ataxia telangiectasia 综合征Wiscott-Aldrich 综合征共变异免疫缺陷病获得性免疫缺陷病医源性免疫抑制HIV感染获得性低丙种球蛋白血症自身免疫病干燥综合征口炎性脂肪泻类风湿关节炎系统性红斑狼疮化学或药物暴露苯苯氧基类除草剂放射线以前的化疗和放疗遗传学:淋巴细胞恶性肿瘤与基因异常有关。基因异常可通过不同水平来确定,包括染色体改变(如移位,附加或缺失),特殊基因的重排,特殊癌基因的过度表达、表达不全或突变。许多淋巴瘤包含涉及抗原受体基因的染色体移位。在弥漫大B细胞淋巴瘤中,移位t(14;18)发生于30%的病人,导致bcl-2基因在第18号染色体上过度表达。一些没有这种移位的其他病人也过度表达bcl-2蛋白。这种蛋白涉及抑制细胞凋亡——最常被细胞毒化疗药所诱导的细胞死亡机制。更高的复发率见于那些过度表达bcl-2蛋白的肿瘤病人。在某些类型,诸如t(14;18)见于滤泡性淋巴瘤;t(8;14)见于Burkitt淋巴瘤;t(11;14)见于套细胞淋巴瘤;确诊这些类型的大多数病人具有这些异常。这些缺陷可能有预后意义。临床表现 非霍奇金淋巴瘤可发生于任何年龄。最常见的临床表现为无痛性、进行性浅表淋巴结肿大,以颈部多见,其次为腋窝、腹股沟、滑车上等。部分患者表现为深部淋巴结肿大,以纵膈淋巴结侵犯较常见,初期多无明显症状,仅在影像学上有所表现,病变进展后压迫上腔静脉,可引起上腔静脉综合征,表现为面颈部、躯干上部和双上肢水肿,颈静脉充盈、皮肤发绀,喉部、气管与支气管水肿可引起咳嗽、呼吸困难、声嘶和喘鸣,平卧或弯腰时症状加重。 病变还可侵犯腹膜后淋巴结或肠系膜淋巴结,引起腹痛、腹部包块、肠梗阻、腹腔脏器压迫或长期不明原因发热。病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织。原发于胃肠道最常见,其中胃是最常见部位,可表现为上腹痛、腹部包块、食欲减退、消化道出血等,小肠受累可有腹泻、肠梗阻等。鼻咽部容易受累,有咽痛、鼻塞等症状,局部扁桃体可呈一侧性肿大。淋巴瘤亦常侵犯肝脾,表现为肝脾肿大和黄疸。淋巴瘤皮肤表现较常见,可表现为皮肤肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。骨骼、中枢神经系统、甲状腺、肺、乳腺、肾脏等均可受累,产生相应的症状。患者常有发热、盗汗、消瘦等全身症状。诊断鉴别 (一)诊断依据1.症状和体征(1)非霍奇金淋巴瘤(NHL)多有无痛性淋巴结肿大。(2).病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织,常见部位有消化道、皮肤、韦氏咽环、甲状腺、骨、骨髓、神经系统等。分别表现相应的肿块、压迫、浸润或出血等症状。(3).全身症状:发热、盗汗、体重减轻。2.病理检查NHL的诊断必须依赖病理诊断,淋巴结活检是最常用的手段。在出现无痛性淋巴结肿大时,应尽早进行淋巴结活检。在临床上高度怀疑NHL时,如病理诊断为反应性增生,必要时可换部位多次活检。手术切除NHL结外累及病变亦是常用的手段。 完整的淋巴结活检是保证正确病理诊断的基础,在初次活检时多主张手术切除而非细针穿刺。在部位选择方面,首先考虑质韧的淋巴结,受炎症影响因素小的部位,如滑车上、锁骨上、颈部、腋下等,而颌下、腹股沟等部位易受局部炎症影响。对于深部淋巴结、肺部结节或腹膜后肿物可利用纵隔镜、胸腔镜、CT或B超引导下穿刺(这些相对创伤小的手段)以尽早获得病理;对结外特殊部位如胃、肠道、中枢则需通过内镜下活检及开颅病灶活检来取得病理。掌握2008年WHO对淋巴瘤的新分类,因其每一种亚类均是独立疾病,有其独特的发病机制、免疫表型、细胞遗传学特点和临床特点,所以临床医生需要与有经验的病理科医师充分合作,从临床表现、细胞形态、免疫表型等综合分析才能获得准确的诊断。 3.血生化 除可评估患者的重要脏器功能外,血清乳酸脱氢酶的高低与原发病的预后有关,尿酸水平的升高应警惕化疗后肿瘤溶解综合征肾损害的风险。 4.骨髓穿刺和活检 以判断是否存在淋巴瘤的骨髓累及。 5. CT或PET-CT检查 PET-CT检查不仅判断病变部位而且可区分出病变部位的代谢活性如何,尤其有助于疗效分析,2007年已把PET-CT作为评价淋巴瘤疗效的重要指标。 6.其他 胃镜、各种肠镜、消化道造影等有助于发现淋巴瘤消化道累及。头颅磁共振检查和腰穿脑脊液检查等有助于发现神经系统累及。(二)诊断 无痛性进行性淋巴结肿大和(或)结外器官组织受累,伴或不伴发热、盗汗、消瘦。依据淋巴结或受累器官组织的活组织病理检查,可以确诊。 病理组织学检查是确诊本病的主要依据。NHL的病理特点为:淋巴结或受累组织的正常结构被肿瘤细胞破坏;恶性增生的淋巴细胞形态呈异形性;淋巴结包膜被侵犯。 (三).分期 临床上常用的分期依然是Ann Arbor分期,但该分期与临床预后的相关性不如霍奇金淋巴瘤,而且NHL是系统性疾病,其发病部位常呈“跳跃式",所以目前更主张以国际预后指数(IPI)来判断患者的疾病程度。国际预后指数的优点在于整合了患者整体状况,与临床预后的相关性更强。(四)鉴别诊断NHL的鉴别诊断主要与反应性增生、结核、慢性淋巴结炎、病毒感染、霍奇金淋巴瘤、结节病、转移癌等鉴别,上述各种疾病均有不同的相应临床表现,典型者易于鉴别,但实际临床工作中仍有一些病例难以诊断,仍需反复多次活检来证实。非霍奇金淋巴瘤的治疗(一)治疗原则因NHL为全身性疾病,多数患者应以联合化疗为主。 联合化疗的强度应在综合患者条件、病理学特征、疾病分期、国际预后指数(IPI)等因素后决定。患者能否接受治疗一般取决于年龄、一般状况、并发症等。WH0新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等,不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病,建议采取不同的治疗策略。多中心国际临床随机试验结果对临床选择合适方案有很好的指导作用。(二)不同类型的NHL化疗方案的选择: NHL的治疗,在各种不同类型的NHL中,所采用的方案及疗程有所不同。如弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案为CHOP+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗;套细胞淋巴瘤一线治疗方案采用HyperCVAD/MTX-AraC+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗或克拉曲滨+利妥昔单抗等;外周T细胞淋巴瘤一线治疗方案首选临床试验或CHOP或HyperCVAD与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用;滤泡性淋巴瘤一线治疗方案可选择氟达拉滨+利妥昔单抗或CHOP+利妥昔单抗或苯达莫斯汀+利妥昔单抗或CVP+利妥昔单抗或FND+利妥昔单抗或利妥昔单抗或放射免疫治疗等。(三) 免疫治疗免疫治疗是近些年发展较迅速的治疗手段:包括干扰素、各种细胞因子、各种单克隆抗体等。其中,抗CD20单抗(利妥昔单抗)在临床上取得了明显的疗效。虽然抗CD20单抗单药应用也有一定的疗效,但在与化疗联合应用时,疗效的提高更显著。所以,目前在临床应用上,除患者一般情况差、无法耐受化疗或疾病缓解后的利妥昔单抗维持治疗外,一般主张与化疗联合应用。(四)造血干细胞移植在常规治疗失败或缓解后复发的患者,应考虑行自体造血干细胞移植。目前,主张在一些高IPI(≥2分)的侵袭性NHL中,可一线巩固行自体造血干细胞移植,以期获得更好的无病生存和总生存时间。在小部分患者中,甚至可考虑行异基因造血干细胞移植。(五)放疗一般而言,放疗可作为化疗的补充手段,多用于大瘤块部位化疗后的辅助治疗,以及一些残留病变的辅助治疗。但是对于上呼吸消化道的局限性结外NK/T细胞淋巴瘤,早期放疗对于改善总生存和无疾病生存具有重要价值,推荐剂量≥50 Gy。(六)手术手术治疗的地位更多是在为明确诊断切除病变时帮助较大,在NHL的治疗中很少采用手术治疗。疾病预后非霍奇金淋巴瘤范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。不同病理类型的NHL,其生物学行为亦不同,临床的转归也不一致。治疗前NHL许多临床特征和分子生物学特征与患者的生存期密切相关,例如诊断时的年龄、全身(B)症状、一般身体状况、血清LDH、血清β2微球蛋白、结外累及部位的数量、疾病分期、巨大病变、免疫组化Ki67、bcl-2蛋白表达、P53突变等等。1993年Shipp等提出了NHL的国际预后指数(IPI),将预后分为低危、低中危、高中危、高危四类,预计5年总生存率分别为73%、51%、43%和26%。年龄大于60岁、分期为Ⅲ期或Ⅳ期、结外病变1处以上,需要卧床或生活需要别人照顾、血清LDH升高是5个预后不良的IPI,可根据病人具有的IPI数来判断NHL的预后。疾病预防由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明确,所以预防方法包括(1)尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有毒物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;(2)适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能力。 几种常见非霍奇金淋巴瘤类型的临床特征、治疗和预后弥漫大B细胞淋巴瘤:弥漫大B细胞淋巴瘤是NHL中最常见的类型,几乎占所有病例的1/3。这类淋巴瘤占以前临床上的“侵袭性”或“中高度恶性”淋巴瘤的大多数病例。弥漫大B细胞淋巴瘤正确的诊断需要血液病理学专家根据合适的活检和B细胞免疫表型的证据而得出。有突出的纵膈侵犯的病人有时候被诊为一个独立的亚型称原发性纵膈弥漫大B细胞淋巴瘤,该肿瘤发生于前纵隔,可能起源于胸腺,通常有明显的间质纤维间隔,这类病人中位年龄更年青(37岁),女性多发(占66%)。弥漫大B细胞淋巴瘤可以原发淋巴结或原发结外病变起病。超过50%的病人诊断时有结外病变侵犯。最常见的结外病变是胃肠道和骨髓,各占15~20%的病人。任何器官均可涉及,做诊断性活检是必要的。例如胰腺的弥漫大B细胞淋巴瘤比胰腺癌有好得多的预后,但如果不做活检将错过机会。原发性脑部弥漫大B细胞淋巴瘤近几年发病率增加。基因表达谱研究结果:美国Stanford大学与美国癌症研究所合作通过基因芯片技术采用超过1000种基因的基因表达谱分析表明DLBCL包含三种不同的分子亚型:生发中心B细胞样(GCB-like)型,表达正常生发中心B细胞特征的基因,预后较好;活化B细胞样(ABC-like)型,表达活化的外周血B细胞和浆细胞特征的基因,预后较差;第三型表达谱,其他无明确特征的异源性类型,但预后同ABC。病理学家们在进一步确定临床病理学类型之后,研究通过免疫组化方法,采用少数几种具有分化谱系代表的标志,将DLBCL分为GCB-like和NON-GCB型,后者包括基因表达谱分类的ABC和第三型,这些标记包括:CD10和bcl-6作为GCB标记,而MUM1作为NON-GCB标记。Rosenwald等报道GCB型5年总生存率76%,NON-GCB型5年总生存率34%。治疗:近年多个国际多中心随机对照临床试验研究资料证明,其标准的一线治疗方案应当是利妥昔单抗(Rituximab,R)+CHOP方案,并且通过增加方案的剂量密度,缩短疗程间隙时间,从而获得更好的疗效,如R-CHOP14 方案。R-EPOCH也可作为一线治疗方案。可供选择的二线治疗方案包括DHAP、ESHAP、GDP、ICE、miniBEAM和MINE等。对于具有明显不良预后因素的初治患者(国际预后指数IPI中高危及高危组),诱导化疗达CR后实施大剂量化放疗联合自体外周血干细胞移植可以明显提高其长期无病生存率和总生存率。对于复发的患者,移植解救比常规化疗解救治疗会取得更好的疗效。MALT淋巴瘤:MALT淋巴瘤约占NHL的8%,该小细胞淋巴瘤表现在结外部位。认识到这类淋巴瘤胃部表现与幽门螺杆菌感染有关是认识它作为独立疾病的重要一步。要正确诊断MALT淋巴瘤,血液病理学专家要根据特征的小淋巴细胞浸润,该小淋巴细胞为单克隆B细胞而且CD5阴性。在某些病例,可以转变为弥漫大B细胞淋巴瘤,两者诊断都需要做活检。鉴别诊断包括良性结外器官淋巴细胞浸润和其他小细胞B细胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤可以发生于胃部,眼眶,肠道,肺,甲状腺,腮腺,皮肤,软组织,膀胱,肾和中枢神经系统。它有时以新生的肿块为表现,在常规影像学检查中被发现,或表现为一些局部症状诸如胃部淋巴瘤的上腹部不适。这些淋巴瘤约40%局限于受累的器官,而30%病人侵犯器官和邻近区域淋巴结。然而远处转移亦可以发生,特别是转变为弥漫大B细胞淋巴瘤后。发展为该淋巴瘤的许多病人有自身免疫或炎症过程诸如干燥综合症(腮腺MALT淋巴瘤),桥本甲状腺炎(甲状腺MALT淋巴瘤),或幽门螺杆菌胃炎(胃MALT淋巴瘤)。胃淋巴瘤病人需要检查是否存在幽门螺杆菌感染。内镜检查以及超声检查能有助于确定胃部侵犯的范围。MALT淋巴瘤大多数病人预后良好,5年生存率达75%。低IPI积分病人5年生存率90%,而高IPI积分者降至40%。治疗:该病局限时可以治愈。局部治疗诸如放疗或手术能够有效根治。感染幽门螺杆菌的胃MALT淋巴瘤大多数病人根治感染后能获得长期缓解,故病人应首选抗幽门螺杆菌感染治疗,治疗后必须行严格内镜随诊,观察期应相对较长,持续反应较差的患者可给予局部放疗。为了保全胃功能和保证患者生活质量,目前基本不考虑手术治疗。对于病变广泛的晚期患者,常以联合化疗为主,合并局部放疗。套细胞淋巴瘤:套细胞淋巴瘤占全部NHL的6%。这类淋巴瘤以前归在其他亚型中,只有最近十余年才被认识到是一类独立疾病。认识到这些淋巴瘤有特征性染色体移位t(11;14)即第14号染色体上免疫球蛋白重链基因和第11号染色体上Bcl-1基因之间移位,有规律地过度表达Bcl-1蛋白,最具特点的是过度表达Cyclin D1,故肯定了该类淋巴瘤的存在。血液病理学家根据形态学发现和该肿瘤是B细胞淋巴瘤,作出套细胞淋巴瘤的正确诊断。正如淋巴瘤其他亚型一样,合适的活检是重要的。套细胞淋巴瘤鉴别诊断包括其他小细胞B细胞淋巴瘤。特别套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤都有特征性CD5表达。套细胞淋巴瘤常略有锯齿状的核。套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大,经常伴随全身症状。几乎70%病人在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变,常伴骨髓和外周血浸润。结外器官可能被侵及,胃肠道侵犯对认识该病特别重要。大肠有淋巴瘤性息肉病变的病人经常有套细胞淋巴瘤。有胃肠道侵犯的病人经常有咽淋巴环侵犯等等。套细胞淋巴瘤5年生存率约25%,高IPI积分的病人5年生存者只有少数,而低IPI积分的病人5年生存率可达50%。治疗:套细胞淋巴瘤CHOP方案治疗疗效不满意,只有少数病人达到完全缓解。加强的联合化疗方案(如HyperCVAD/MTX-AraC和EPOCH等方案)伴随自体或异基因骨髓移植常常适用于年青病人。多个国际临床试验已显示联合应用利妥昔单抗(R)和化疗有更好的临床结果,故目前推荐R-HyperCVAD/MTX-AraC、R-EPOCH、R-CHOP和利妥昔单抗联合克拉曲滨等作为一线治疗方案。对年青病人考虑造血干细胞移植作为一线巩固治疗。利妥昔单抗联合沙利度胺显示较好的临床结果,可作为二线治疗方案。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)对难治复发套细胞淋巴瘤已显现出初步的疗效,也可作为二线治疗方案。滤泡性淋巴瘤:滤泡性淋巴瘤在全世界占NHL的22%,在美国占NHL的30%。这种类型淋巴瘤单独根据形态学发现可以正确诊断。血液病理学专家评估一个合适的活检足以作出滤泡性淋巴瘤的诊断。该肿瘤由小裂细胞和大细胞以不同比例构成滤泡型生长。证实B细胞免疫表型,存在t(14;18)和BCL-2蛋白异常表达可以肯定诊断。大多数鉴别诊断是淋巴瘤和反应性滤泡增生之间。滤泡性淋巴瘤病人经常被再分类为小细胞为主型,大小细胞混合型,和大细胞为主型。而这种区分不能简单或很正确地做出,这些分类有预后意义。大细胞为主型滤泡淋巴瘤病人有更高的增殖比例,进展更快,单独应用化疗方案有更短的总生存期。滤泡性淋巴瘤最常见的表现是无痛性淋巴结肿大,典型表现为多部位淋巴组织侵犯,有时可触及滑车上淋巴结肿大。然而,任何器官均可涉及,可以发生结外表现。大多数病人没有发热、盗汗、或体重减轻,约50%的病人IPI积分0~1分。少于10%的病人有高的IPI积分(4~5)。治疗:滤泡性淋巴瘤是对化疗和放疗最有效的恶性肿瘤之一。另外约25%的病人可以发生自发缓解——经常是暂时的。对于一个无症状的老年病人,开始观察等待可能是一个合适的处理方案。对于极少数局限性滤泡性淋巴瘤,受累野的放疗将会产生极好的治疗效果。对于需要治疗的病人,以前单药瘤可宁或环磷酰胺或联合化疗方案CVP或CHOP最经常被应用。最近几年多个临床试验已证明利妥昔单抗联合含氟达拉滨方案或R-CVP或R-CHOP方案更有效,已作为一线治疗方案。年老或体弱患者的一线方案可选择单药烷化剂(瘤可宁或环磷酰胺),但更推荐利妥昔单抗单药应用。而且已经证明利妥昔单抗维持治疗能显著延长无病生存期。标记放射性同位素的单克隆抗体的疗效也得到肯定。肿瘤疫苗的试验是令人鼓舞的。自体和异基因造血干细胞移植可使复发的滤泡性淋巴瘤病人产生高的完全缓解率,可以产生长期缓解。滤泡性淋巴瘤有很高的比例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤(每年7%)。大约40%病人在病程的某个时候重复活检被证实有转型,而死检时几乎所有病人有转型。这种转型常常因局限性的淋巴结快速生长和发生全身症状诸如发热、盗汗、体重减轻而被预知。尽管这些病人预后很差,但加强的联合化疗方案有时候可使弥漫大B细胞淋巴瘤完全缓解。间变大细胞淋巴瘤:间变大细胞淋巴瘤在以前经常被诊断为未分化癌或恶性组织细胞增多症。对CD30或Ki-1抗原的发现和识别,使某些表达该抗原而以前未分类的恶性肿瘤病人,确定为一类新的淋巴瘤。随后,发现t(2;5)和经常过度表达间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白证实该疾病的存在。该淋巴瘤占所有NHL的2% 。当血液病理学专家认识到典型的形态学特征和T细胞或裸细胞免疫表型伴随CD30阳性,可以作出间变大细胞淋巴瘤的诊断。证明t(2;5)和/或过度表达ALK蛋白可以证实该诊断。某些弥漫大B细胞淋巴瘤也可以具有间变特征,但是其临床过程或对治疗的反应与其他弥漫大B细胞淋巴瘤相同。间变大细胞淋巴瘤病人多为年青人(中位年龄33岁)和男性(占70%)。50%的病人表现为Ⅰ/Ⅱ期,其余的病人有更广泛的病变。全身症状和LDH水平升高约见于一半病人。骨髓和胃肠道很少侵犯,但皮肤侵犯较常见。局限于皮肤的某些病人是一种不同的和更惰性的疾病,被称为皮肤间变大细胞淋巴瘤。治疗:适合其他侵袭性淋巴瘤的治疗方案CHOP,适用于间变大细胞淋巴瘤病人。尽管有间变表现,该病在侵袭性淋巴瘤中有最好的生存率。5年生存率>75%。而传统的预后因素诸如IPI预示治疗结果。过度表达ALK蛋白是一个重要的预后因素,过度表达该蛋白的病人有一个较好的治疗结果。外周T细胞淋巴瘤:外周T细胞淋巴瘤是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤。它们占所有NHL病例的7% 。许多不同的临床综合征包括在这群疾病中。要诊断外周T细胞淋巴瘤或它的特殊亚型,需要专业血液病理学家根据合适的活检病理和免疫表型而得出。大多数外周T细胞淋巴瘤CD4阳性,但很少CD8阳性,CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。没有特征性的基因异常。但是涉及第7或14号染色体上T细胞抗原受体基因的移位可以被检测到。怀疑外周T细胞淋巴瘤的鉴别诊断包括反应性T细胞浸润。在某些病例,应用T细胞受体基因重排研究证明是一个单克隆T细胞群,对诊断是有帮助的。很不幸,外周T细胞淋巴瘤病人常常表现不良的预后因素,>80%病人IPI积分≥2 和>30%病人IPI积分≥4。正如IPI所预示的那样,外周T细胞淋巴瘤有不良的预后结果,只有25%的病人诊断后生存5年以上。可供选择的一线治疗方案包括CHOP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。对年青病人常常在病程早期考虑造血干细胞移植。结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型, 以前曾命名为致命的中线肉芽肿。该病亚洲和南美比美国和欧洲常见得多。该病与EB病毒感染关系密切,尤其是鼻腔病例,80-100%都存在EB病毒感染,而其他部位的结外 NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低(15-50%)。多数病例原发于鼻腔和咽喉部以上部位,少数病例原发于鼻外,如皮肤、睾丸、胃肠道、中枢神经系统、肺、肌肉等。该病病程呈侵袭性,病人经常有噬血细胞综合征。治疗:对于上呼吸消化道的局限性结外NK/T细胞淋巴瘤,早期放疗对于改善总生存和无疾病生存具有重要价值,推荐剂量≥50 Gy;综合治疗模式推荐同步放化疗,如局部放疗联合DeVIC 方案(地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂),或者局部放疗+顺铂30mg/m2/周,后续再给予3 周期VIPD 方案(依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松)。联合化疗加局部放疗有可能使部分患者获得长期缓解。联合化疗仍然推荐含左旋门冬酰胺酶的方案,如SMILE方案。参考文献1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H,Thiele J, Vardiman JW (Eds): World Health Organization Classificationof Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press:Lyon 2008.2.石远凯.淋巴瘤.北京:北京大学医学出版社,2007.3.张之南,杨天楹、郝玉书·血液病学·北京:人民卫生出版社,2003.
脾的结构和功能: 脾是一个网状内皮器官.它的胚胎起源于孕5周时的胃背系膜,脾发生于一系列小丘,通过移行至正常成人的位置即左上腹,借胃脾韧带与胃相连,借脾肾韧带与肾相连。当这些小丘未形成单一组织团时就发展为副脾,约20%的人有副脾。在人类,脾的正常生理功能是:⒈通过在红髓清除衰老和缺陷红细胞来保证红细胞的质量。脾通过其实质和血管的独特组织完成该功能。⒉在白髓合成抗体。⒊清除循环中与抗体结合的细菌及红细胞。这些正常功能的增强将导致脾肿大。脾由红髓和白髓组成,用Malpighi的理论来说即红色血液充满的血窦,网状内皮细胞排列而成的细胞索,白色淋巴滤泡分布于红髓基质中。脾位于门脉循环内,其原因尚不知,但可能与较低的血压致血流较慢,减少正常红细胞破坏这一事实有关。血液以大约150ml/min的速度经脾动脉进入脾脏,并最终分流入中央微动脉。部分血流自微动脉至毛细血管然后经脾静脉出脾。但绝大部分血流自中央微动脉流入巨噬细胞排列的脾窦与脾索。进入脾窦的血液经脾微静脉重新进入血循环,而进入脾索的血液则取决于监视功能的种类。为返回血循环,脾索内的血细胞必须挤过脾索的裂隙以进入通往微静脉的血窦。衰老及破坏的红细胞变形性差,被扣留于脾索中,并在那里被破坏,其成分被重新利用。红细胞包涵体例如寄生虫,核残留物(Howell-Jolly小体),或变性血红蛋白(海因小体)在流经裂隙时被破坏吞噬,这一过程被称为挖除作用。由于血流经过脾脏的时间仅比其他器官略长,因此吞噬死亡细胞、破坏细胞和有包涵体的细胞的过程发生得较快。脾还能帮助宿主适应恶劣的环境。它至少具有3种适应性功能:⑴清除血液中的细菌及颗粒物质,⑵对特定侵入性抗原产生免疫反应,⑶在骨髓造血不能满足需要时产生血细胞成分即髓外造血。后一种适应性是胚胎期造血功能的重演。临床评价:最主要的体征是可触及的脾脏,提示该器官的肿大。据说正常的脾脏重量不足250g,随年龄变化体积减小,正常时完全位于肋弓内,超声测量最大头尾径为13cm,放射性核素测量最大长径为12cm和/或宽为7cm,并且通常不能被触及。然而,在2200名无症状,男性大学新生中有3%可触及脾脏。随访三年显示30%的学生脾脏仍可触及,并且没有任何疾病发生。随访十年未发现淋巴性恶性疾病的证据。此外,在一些热带国家(如新几内亚)脾肿大的发生率达60%。因此出现可触及的脾脏并不等于发生了疾病。甚至当疾病出现时,肿大的脾脏也不能反映原发疾病,而是对疾病的一种反应。例如霍奇金淋巴瘤病人中仅由2/3的可触及的脾脏为肿瘤累及所致。脾脏的体格检查最主要应用的方法为触诊和叩诊。视诊可见随吸气下降的左上腹包块,见于明显的脾肿大。以超声或闪烁扫描作为标准比较叩诊与触诊,发现触诊的敏感性为56~71%,叩诊为59~82%。检查者之间的重复性来说触诊高于叩诊。但以上两种方法对肥胖或进食病人的可靠性略差。因此这些物理检查技术并不精确。建议检查者先行叩诊,若为阳性,继续行触诊;如果触到了脾脏,可以认为存在脾肿大。然而,并非所有的左上腹肿物均是肿大的脾脏,胃的或结肠的肿瘤及胰腺的或肾的囊肿或肿瘤亦可被误认为是脾肿大。通过超声,CT,MRI或肝脾核素扫描更精确地测量肿大脾脏的情况。由于超声具有高度敏感性和特异性,和安全,无创,快捷,可移动,费用较少的特点,已经成为当前常规评价脾脏大小的选择(正常最大头尾径=13cm)。核医学扫描具有准确,敏感,可靠的特点,但其费用高,获得数据需要较长时间;但其在证实副脾时具有优越性。CT和MRI可提供精确的脾脏大小的测量,但费用昂贵。MRI与CT相比不具优势。脾结构的改变如块状病变,梗塞,不均一浸润及囊肿等更适于用CT,MRI或超声来评价。鉴别诊断: 引起脾肿大的疾病如表1所示。它们按引起脾肿大的可能发病机制分组:⒈特定脾功能相关性增生或肥大例如网状内皮增生(功能性肥大)见于遗传性球形红细胞增多症 或地中海贫血需清除大量缺陷红细胞;对系统感染(传染性单核细胞增多症,亚急性细菌性心内膜炎)或免疫性疾病(免疫性血小板减少,系统性红斑狼疮,Felty综合征)产生的免疫性增生。⒉门脉高压(肝硬化,Budd-Chiari综合征,充血性心力衰竭)情况下由于脾回流减少产生的继发性淤血。⒊脾脏浸润性疾病(淋巴瘤,转移癌,淀粉样变性,高雪病,骨髓增殖性疾病伴髓外造血)。表1 引起脾肿大的疾病 (按发病机理分类)脾功能增强引起的脾肿大网状内皮系统增生(清除缺陷红细胞) 球形红细胞增多症 早期镰状红细胞贫血 椭圆形红细胞增多症 地中海贫血 血红蛋白病 阵发性睡眠性血红蛋白尿免疫性增生 炎症反应(病毒性、细菌性、真菌性、 寄生虫性) 传染性单核细胞增多症AIDS病毒性肝炎 巨细胞病毒 亚急性细菌性心内膜炎 细菌性败血症 先天性梅毒 脾脓肿 组织胞浆菌病 疟疾 利什曼病 锥虫病 埃里希体病免疫调节紊乱 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 胶原血管病 血清病 免疫性溶血性贫血 免疫性血小板减少 免疫性中性粒细胞减少 药物反应 结节病 白介素-2治疗髓外造血 骨髓纤维化 毒素射线缌对骨髓的破坏 肿瘤,白血病,高雪病的骨髓浸润异常的脾血流或门脉血流引起的脾肿大 肝硬化 肝静脉阻塞 肝内或肝外门脉阻塞 门脉倒流 脾静脉阻塞 脾动脉瘤 肝血吸虫病肝包虫病充血性心力衰竭 门脉高压(包括以上疾病在内的任何原因) Banti病脾浸润细胞内或者细胞外沉积 淀粉样变性 高雪病 尼曼皮克病Hurler综合症和其它粘多糖增多症 高脂血症良性和恶性细胞浸润 白血病(急性、慢性、淋巴性、髓性、单核细胞性) 非霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 骨髓增殖性疾患(如真性红细胞增多症) 血管肉瘤 转移癌(如黑色素瘤) 嗜酸性细胞肉芽肿 组织细胞增生症X 错构瘤 血管瘤、纤维瘤、淋巴管瘤 脾囊肿原因未明特发性脾肿大 铍中毒当脾脏明显肿大即触诊超过左肋缘下8cm或净重≥1000g时,需要鉴别的疾病很少(表2)。这些疾病中的绝大部分病人是非霍奇金淋巴瘤,慢性粒细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,毛细胞白血病,髓样化生伴骨髓纤维化或真性红细胞增多症。表2 引起巨脾的疾病 慢性粒细胞白血病淋巴瘤 毛细胞白血病 髓样化生伴骨髓纤维化 黑热病 高雪病慢性淋巴细胞白血病真性红细胞增多症
岑溪南 马明信 郭辉 武淑兰 王颖 邱志祥 王文生欧晋平 许蔚林 董玉君 朱平 虞积仁北京大学第一医院血液内科100034[摘要]目的:了解原发结外淋巴瘤的发病情况、发病部位、误诊情况及原因。方法:回
要慧,岑溪南,粱赜隐,欧晋平,邱志祥,王文生,许蔚林,李渊,尹玥,王茫桔,董玉君,任汉云 北京大学第一医院血液科,北京100034通讯作者:岑溪南,主任医师.【摘要】 目的 本研究探讨符合线路SPECT18F-FDG显像检查对淋巴瘤患者化疗早期及治疗后评价疗效的应用价值。方法 回顾性分析我院1998-2008年病理活检和免疫组化确诊的70例淋巴瘤患者的83例次SPECT/PET检查结果,预后的单因素分析采用生存分析法。结果 40例患者化疗2-4周期后进行SPECT/PET检查,结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为5.5月和15.5月,2年的无进展生存率分别为12.5%和66.8%,两组之间有显著性差异(P﹤0.001);中位总生存期分别为12.5月和17月,1年总生存率分别为28.8%和94.1%,两组之间有显著性差异(P=0.003)。43例患者在全部治疗后行SPECT/PET检查,结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为10月和23月,2年的无进展生存率分别为23.3%和83.2%,两组之间有显著性差异(P<0.001);中位总生存期分别为17月和27月,2年总生存率分别为60.0%和100%,两组之间有显著性差异(P=0.001)。结论 SPECT/PET检查结果对淋巴瘤患者监测疗效和判断预后有重要意义。【关键词】18F-FDG代谢显像;符合线路SPECT;淋巴瘤;预后Application of SPECT/PET in the 70 patients with lymphoma : monitoring response to therapyYAO Hui, CEN Xi-Nan, LIANG Ze-Yin, OU Jin-Ping, Qiu Zhi-Xiang, WANG Wen-Sheng, XU Wei-Lin, LI Yuan, YIN Yue,WANG Mang-Ju, DONG Yu-Jun, REN Han-YunDepartment of Hematology, The First Hospital, Peking University, Beijing 100034, ChinaCorresponding author:CEN Xi-Nan【Abstract】 Objective To evaluating of the metabolic imaging with SPECT/PET 18F-FDG in the patients with lymphoma for monitoring response to therapy. Methods A retrospective study was performed in 70 patients with lymphoma diagnosed by pathology and immunohistochemistry means from 1998 to 2008 in Peking University First Hospital had 83 SPECT/PET studies. The risk factors on survival rate were examined used univariable analysis. Results 40 patients had SPECT/PET after 2-4 cycles of chemotheraphy, the median PFS of patients with positive and negative result are 5.5 months and 15.5 months respectively, 2-year PFS are 12.5% and 66.8% respectively, which have significant difference(P﹤0.001);the median OS of patients with positive and negative result are 12.5 months and 17 months respectively, 1-year OS are 28.8% and 94.1% respectively, which have significant difference(P=0.003).43 patients had posttreatment SPECT/PET, the median PFS of patients with positive and negative result are 10 months and 23 months respectively,2-year PFS are 23.3% and 83.2% respectively, which have significant difference(P﹤0.001);the median OS of patients with positive and negative result are 17 months and 27 months respectively, 2-year OS are 60.0% and 100% respectively, which have significant difference(P=0.001). Conclusions SPECT/PET has significant value in monitoring response to therapy and prognosis for patients with lymphoma.【Key words】18F-FDG metabolic imaging; SPECT/PET; lymphoma; prognosis淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一。由于对放化疗都比较敏感,淋巴瘤患者的存活率已大为提高。符合线路单光子发射计算机断层显像 (符合线路SPECT,又叫SPECT/PET) 在临床肿瘤学中应用广泛,它以18氟标记的脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)作为正电子显像剂,是一种分子水平的功能性显像技术。SPECT/PET较常规B超、CT、MRI更敏感、准确、全面,在淋巴瘤的疗效的判断、指导治疗、预后的估计等方面,显示出比常规的影像检测手段的优越性,得到了愈来愈多的重视[1]。本文回顾了我院70例淋巴瘤患者83例次SPECT/PET检查情况,以分析其在淋巴瘤患者治疗早期及治疗后疗效评价方面的作用。资料和方法1.临床资料 1998年5月-2008年11月在我院经手术或穿刺活检组织病理证实的70例淋巴瘤患者,共进行83次SPECT/PET显像。患者男38例,女32例,中位年龄49(17~81)岁。非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma ,NHL)患者57例,霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma ,HL)患者13例。患者治疗前Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期11例,Ⅲ~Ⅳ期59例;A组46例,B组24例。2.方法 美国ADAC公司生产的VertexPlusEPIC MCD/AC SPECT/PET进行代谢显像。18F-FDG由中国原子能科学研究院核素所提供,放化纯>95%。18F-FDG注射前禁食至少4小时,空腹血糖<7.9mmol/L。注射显像剂前安静休息15分钟。静脉注射18F-FDG 129.5~168.5Mbq后,静卧1小时,排尿后进行显像。SPECT/PET采集显像,每个床位采集均包括发射采集和透射采集。各床位重叠30%~50%。影像经2次迭代法处理和重建并获得衰减校正(AC)和非衰减校正(NOAC)影像,显示横断、矢状、冠状和三维立体影像。3.检查结果判断 检查结果进行定性分析和定量分析。定性分析又叫目测法,指所有影像包括X线胶片、计算机荧光屏二维和三维立体重建图像均至少由两位有经验的核医学科医师同时阅片,判断是否存在异常18F-FDG的摄取。正常部位(脑、心脏、胃肠道、肾脏和膀胱等)以外出现异常18F-FDG摄取增高判断为恶性病灶。定量分析又叫比值法,指计算肿瘤与正常组织的放射性计数比值(T/NT)。即在经过处理的18F-FDG影像上,用计算机勾划出感兴趣区(ROI)技术,在可疑肿瘤病灶部位与对侧相应或邻近正常组织部位各勾划出ROI,并计算可疑肿瘤组织与其对侧或邻近正常组织(本底)的摄取比值(T/NT)。T/NT≧2.0考虑为恶性病变。4.诊断和分期标准 全部患者病理诊断由北京大学第一医院病理科参照WHO 2001年血液淋巴瘤诊断标准诊断。临床分期参照Ann Arbor分期标准。5.疗效评价标准 应用无进展生存期(Progression-free Survival, PFS)及总生存期(Overall Survival, OS)作为随访指标,评价治疗效果。PFS定义为从诊断到疾病进展、复发或疾病相关死亡的时间。OS定义为从诊断到疾病相关死亡的时间。6.统计方法 应用SPSS 13.0软件进行统计学处理分析。预后因素的单因素分析采用生存分析Kaplan-Meier方法;组间比较采用Log rank检验。以P<0.05为差异的统计学意义。结果1.SPECT/PET代谢显像对化疗早期疗效评价共40例患者在化疗2-4周期后行SPECT/PET检查,其中化疗2周期后5例,化疗3周期后2例,化疗4周期后33例。检查均在化疗结束后5-16天(中位时间9天)进行。14例患者检查结果阳性,其中10例患者随访1-15月(中位时间3月)疾病进展或复发,6例患者随访6-35月(中位时间16月)死亡。26例患者检查结果阴性,其中4例患者随访11-25月(中位时间15月)疾病进展或复发,1例患者随访12月死亡。图1 化疗2-4次后SPECT/PET结果的无进展生存曲线化疗2-4次后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为5.5月和15.5月,1年/2年的无进展生存率分别为25%/12.5%和88.2%/66.8%,两组之间有显著性统计学差异(P<0.001)(图1)。图2 化疗2-4次后SPECT/PET检查结果的总生存曲线化疗2-4次后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位总生存期分别为12.5月和17月,1年总生存率分别为28.8%和94.1%,两组之间有显著性统计学差异(P=0.003)(图2)。2.SPECT/PET代谢显像对化疗结束后疗效评价共43例患者在全部治疗(包括化疗、放疗和骨髓移植)结束后行SPECT/PET检查。检查均在治疗结束后4-30天(中位时间11天)进行。10例患者检查结果阳性,其中7例患者随访2-27月(中位时间10月)疾病进展或复发,5例患者随访8-42月(中位时间19月)死亡。33例患者检查结果阴性,其中5例患者随访13-48月(中位时间32月)疾病进展或复发,2例患者随访33-35月(中位时间34月)死亡。图3 治疗结束后SPECT/PET结果的无进展生存曲线 治疗结束后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为10月和23月,1年/2年的无进展生存率分别为46.7%/23.3%和92.4%/83.2%,两组之间有显著性统计学差异(P<0.001)(图3)。图4 治疗结束后SPECT/PET检查结果的总生存曲线治疗结束后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位总生存期分别为17月和27月,1年/2年/3年总生存率分别为90.0%/60.0%/40.0%和100%/100%/82.5%,两组之间有显著性统计学差异(P=0.001)(图4)。讨论淋巴瘤是血液系统的恶性肿瘤,发病率有逐年增高趋势,全世界有患者450万以上。目前,CT和超声作为淋巴瘤分期和随访的常规影像学方法,对小病灶、早期局限病灶检出率较低[2],对治疗后残余肿瘤灶、瘢痕组织、肿瘤复发的鉴别及再分期有一定局限性[3]。SPECT/PET的示踪剂18F—FDG是葡萄糖类似物,能被细胞膜上的转运蛋白摄取,在细胞内通过己糖激酶作用磷酸化生成6-磷酸脱氧葡萄糖,但不能继续沿葡萄糖代谢途径向下代谢。同时由于6-磷酸脱氧葡萄糖带负电荷,不能自由通过细胞膜,加之心肌、脑、肿瘤细胞内葡萄糖-6-磷酸酶催化6-磷酸脱氧葡萄糖脱磷酸作用微弱,因此,注入体内的18F—FDG最终以6-磷酸脱氧葡萄糖的形式滞留在细胞。SPECT/PET反映肿瘤局部代谢情况,检测的是疾病的生物学特征,是一种高效、无创的功能性显像技术,在淋巴瘤的早期诊断和准确分期、指导治疗、疗效的判断、复发和预后的估计等方面,显示出比常规的检测手段的优越性。现代医学化疗、放疗相联合的治疗手段已经大幅提高了淋巴瘤患者的远期生存率。但是长期的随访显示,治疗也带来了许多严重的远期不良反应,包括心肺疾病和第二肿瘤。一项对早期HL患者的15年追踪调查研究显示,治疗相关死亡率甚至高于疾病相关死亡率[4]。为了减少治疗的远期不良反应,治疗方案应当更加个体化。淋巴瘤治疗的趋势是预后危险因素相依赖的治疗模式,在降低治疗剂量、提高患者生活质量、减少远期复发率和死亡率之间达到平衡。预后危险因素相依赖的治疗模式有赖于尽早的、可靠的预后分层体系。现有的淋巴瘤预后分层中最常用的是国际预后指数(International Prognostic Index ,IPI),HL患者的IPI包括年龄、性别、分期、血红蛋白、淋巴细胞、白细胞、白蛋白水平,NHL患者的IPI包括年龄、分期、结外累及部位数、生活状态、血清LDH水平。所有现有的预后危险因素中,都没有涉及患者对治疗的反应,而患者对治疗的反应很可能是最重要的独立危险因素。目前,对肿瘤患者疗效的评价主要是以治疗后肿瘤的大小作为参考,但与组织代谢活性相比,治疗有效时,治疗引起的局部组织形态变化表现滞后于肿瘤细胞死亡,并且,常规的X线摄片、CT、超声或MRI等解剖学检测技术并不能很好地区分治疗后残存的活肿瘤组织与治疗后的纤维化、瘢痕或坏死组织。然而,通过反映功能、代谢变化的SPECT/PET 18F-FDG 显像技术,观察18F-FDG再摄取与否以及摄取量的多少,就能较为准确的反映出淋巴瘤的治疗效果。2004年Friedberg等[5]报道22例HL患者在化疗3周期后行18F-FDG显像,5例阳性,17例阴性。在中位时间为24月的随访中,5例结果阳性的患者中4例疾病进展,而17结果阴性的患者只有2例进展。在另一个包括121例NHL患者(其中75例弥漫大B淋巴瘤患者)的研究中,评价化疗2-3周期后18F-FDG显像的作用。所有患者的中位随访时间是24.4个月。检查结果阴性的患者5年的无进展生存期是88%,而阳性者为16.2%[6]。Hutchings等[7]在一项中位随访时间大于3年、包含85例HL患者的回顾性分析中指出,化疗2-3周期后行18F-FDG代谢显像对预后有很强的阳性和阴性预测价值,并且独立于其他已知的预后危险因素。Kostakoglu等[1]研究评价了30例淋巴瘤患者治疗前和第1周期化疗后18F-FDG摄取情况,15例患者化疗1周期后阳性,其中13(87%)患者复发或持续不缓解。18F-FDG显像结果阴性高度预示着疾病缓解,在中位时间为19个月的随访中87%患者完全缓解。23例患者在全部化疗结束后再次行18F-FDG显像检查,但假阴性率(35%)较高,对预后的敏感性和阳性预测值降低,因此与无进展生存率的相关性不及第1周期化疗后检查。治疗早期评价的一个最为关键的问题是及时准确地判断肿瘤的缓解、稳定还是进展,这样可以及时发现那些对常规化疗方案不敏感的患者,改用更强的化疗方案或增加放疗;对治疗敏感的患者,可以避免过度治疗和由此带来的毒性反应,改善预后。实验证明,那些对治疗起效快的患者能取得较长期的缓解[8]。本研究中,化疗早期(2-4周期后)40例患者进行SPECT/PET检查,24例患者结果阴性,表示他们的肿瘤细胞对化疗药物有很好的敏感性,他们中只有4例在随访中进展,1例死亡。16例检查结果阳性的患者中10例进展,6例死亡。化疗早期SPECT/PET检查结果阴性和阳性患者的中位PFS分别是15.5月和5.5月,中位OS分别是17月和12.5月,均有显著统计学差异。化疗早期SPECT/PET检查结果阳性是淋巴瘤患者预后不良的重要危险因素。化疗后的炎症反应导致FDG高摄取,而化疗的“抑顿”效应导致肿瘤细胞对FDG摄取减低,这些都影响18F-FDG显像结果的准确性。18F-FDG显像检查的时间与化疗后间隔越长,准确性越高。另一方面,治疗早期需要尽快行18F-FDG显像检测,评价治疗反应,指导下一步治疗。故治疗早期18F-FDG显像检查的时间,应选择在上一周期化疗结束后,下一周期治疗即将开始时[9]。获得完全缓解是治愈淋巴瘤的一个必要条件,完全缓解的患者比部分缓解的患者可获得较长的无进展生存期[10]。本研究中,全部治疗结束后43例患者进行了SPECT/PET检查,33例患者结果阴性,表示他们病灶处没有SPECT/PET可检测出的残余肿瘤,他们中只有5例在随访中进展,2例死亡。10例检查结果阳性的患者中7例复发,5例死亡。治疗结束后SPECT/PET检查结果阴性和阳性患者的中位PFS分别是23月和10月,中位OS分别是27月和17月,均有显著统计学差异。治疗结束后SPECT/PET检查结果阳性是淋巴瘤患者预后不良的重要危险因素。化疗早期及治疗后SPECT/PET检查结果和预后的高度相关性,可用于指导预后危险因素相依赖的治疗。化疗早期SPECT/PET检查结果阴性的患者,只需要接受标准方案的治疗,而没有必要给予额外治疗。化疗早期检查结果阳性的患者,特别是同时合并其他危险因素时,预示很高的进展、复发和死亡风险。全部治疗后SPECT/PET检查结果阴性的患者,没有必要接受进一步治疗。而治疗结束后检查结果阳性的患者,在排除“假阳性”后,要考虑继续治疗。参考文献1. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard P, et al. PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin’s disease. J Nucl Med, 2002; 43:1028-302. Hicks RJ, Mac Manus MP, Seymour JF. Initial staging of lymphoma with positron emission tomography and computed tomography. Semin Nucl Med, 2005; 35(3):165–1753. Guppy AE, Tebbutt NC, Norman A, et al. The role of surveillance CT scans in patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma , 2003; 44(1):123–1254. Specht L, Gray RG, Clarke MJ, et al. Influence of more extensive radiotherapy and adjuvant chemotherapy on long-term outcome of early-stage Hodgkin’s disease: a meta-analysis of 23 randomized trials involving 3,888 patients: International Hodgkin’s Disease Collaborative Group. J Clin Oncol, 1998; 16:830-8435. Friedberg JW, Fischman A, Neuberg D, et al. FDG-PET is superior to gallium scintigraphy in staging and more sensitive in the follow-up of patients with de novo Hodgkin lymphoma: a blinded comparison. Leuk Lymphoma, 2004; 45:85-926. Mikhaeel NG, Hutchings M, Fields PA, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts progression-free and over-all survival in high-grade non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol, 2005; 16:1514-15237. Hutings M, Mikhaeel NG, Fields PA, et al. Prognostic value of inter FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodkin lymphoma. Ann Oncol, 2005; 16:1160-11688. Armitage JO, Weisenburger DD, Hutchins M, et al. Chemotherapy for diffuse large-cell lymphoma-rapidly responding patients have more durable remissions. J Clin Oncol, 1986; 4;160-1649. Michael J,O’Doherty,Sally F,et al. When is PET not useful in the assessment of lymphoma? Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003; 30:1203-120410.Coiffier B. How to interpret the radiological abnormalities that persist after treatment in non-Hodgkin’s lymphoma patients? Ann Oncol, 1999; 10:1141-1143